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LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO E CISTITE

O envolvimento da bexiga no Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) foi descrito pela primeira vez em 1979¹. Desde então vários autores têm relatado de forma anedótica o envolvimento da bexiga nesta doença2,3,4,5,6 . As lesões e repercussões sobre alguns órgãos e sistemas como rins, tegumento, sistema nervoso e vasos sanguíneos estão bem estudados7. Sabe-se que o mecanismo de lesão do LES é a deposição de complexos antígeno-anticorpos nos diferentes tecidos envolvidos. Isso ocorre em conseqüência de uma falha do sistema imunológico que passa a reagir contra auto-antígenos, produzindo hiperreatividade humoral com síntese desordenada de auto-anticorpos e depressão da imunidade celular. A origem desse problema ainda é de natureza desconhecida7. Parece evidente que qualquer órgão ou sistema possa ser envolvido por essa doença. Entretanto, o acometimento da bexiga ainda é pouco estudado8. Uma pesquisa mais estruturada, feita com fragmentos de bexiga, obtidos em necropsia de pacientes falecidos por LES revelou que 16 em 35 pacientes tinham cistite lúpica mesmo sem relato de sintomas urinários no último mês de vida9. Este achado sugere que talvez haja freqüente comprometimento da bexiga urinária mesmo em pacientes sem manifestações clínicas. Entretanto, um estudo prospectivo investigando a bexiga de pacientes portadores de LES com ou sem sintomas urinários, não foi publicado até o momento. Este trabalho tem a finalidade de analisar pacientes portadores de LES pesquisando sinais e sintomas de cistite lúpica.


MATERIAL E MÉTODO

Trata-se de um estudo prospectivo do tipo caso-controle realizado em 39 pacientes matriculados no Serviço de Reumatologia de nossa Instituição. Tratava-se de pacientes ambulatoriais ou internados, cujo diagnóstico da doença obedeceu aos critérios estabelecidos pela Arthritis Rheumatism Association de 198210,11. Todos os pacientes foram informados e concordaram em submeter-se ao protocolo instituído para a pesquisa. Esta população passou a ser designada como Grupo I (com LES). Como parâmetro de normalidade, para comparação de achados histopatológicos no grupo com LES, foi estudada a bexiga de 20 cadáveres, sem evidência de autólise, doença do trato urinário ou auto-imune por ocasião da morte, recolhidos ao Serviço de Verificação de Óbitos da região (Grupo II – controle).

Todos os pacientes foram submetidos ao protocolo de pesquisa que se constituía de identificação, quadro clínico e laboratorial atual e medicação empregada, manifestações urinárias e avaliações ultrassonográfica do trato urinário superior, radiológica e endoscópica do trato médio e inferior e estudo histopatológico da bexiga. Apenas dois pacientes foram avaliados retrospectivamente (casos 32 e 39) pois tinham sido avaliados previamente com todos os dados do protocolo e foram os que inicialmente chamaram nossa atenção para a participação vesical no LES.


Quadro clínico e laboratorial atual

Vinte e nove pacientes tinham o diagnóstico prévio, clínico ou anátomo-patológico, de nefropatia. Duas pacientes (casos 28 e 38) apresentavam disfunção vesical de origem neurológica causada pelo LES e por isso, tinham retenção urinária e incontinência paradoxal. Paralelamente, apresentavam alterações de motricidade e sensibilidade.

A avaliação laboratorial consistiu nos seguintes parâmetros: hemoglobina, leucócitos, linfócitos, plaquetas, albumina, alfa-2 globulina, gama globulina, VHS, mucoproteínas, proteína C reativa, fator antinuclear, células LE, anti DNA nativo, Anti ENA, Anti Sm, Complemento total, Imune Complexos, sedimento urinário, proteinúria, cultura de urina, pesquisa de BAAR e cultura para BK.

Os dados clínicos e laboratoriais foram empregados para caracterização do momento clínico da enfermidade e definição do estado de atividade ou remissão clínica e laboratorial do LES. Utilizou-se o índice de atividade da doença proposto por Yoshinari e Taliberti12. Observamos que 30 pacientes estavam em atividade e 9 em remissão .

Em relação ao tempo de diagnóstico da doença os pacientes foram divididos em maior ou igual e menor que três anos (valor exato próximo à mediana do grupo). Havia 22 pacientes com tempo de doença de três anos ou mais e 17 com tempo menor.

Quanto às manifestações urinárias os pacientes foram divididos em portadores de dor suprapúbica (quando manifestavam tal queixa à repleção da bexiga); portadores de manifestações irritativas (quando apresentavam duas ou mais queixas entre disúria, polaciúria e urgência miccional) e assintomáticos. Havia 11 pacientes com dor suprapúbica, quatro portadores de manifestações irritativas urinárias e 25 assintomáticos.

br> Uso de drogas terapêuticas

Todos os pacientes receberam corticosteróides. Quanto às demais drogas, quando empregadas por tempo mínimo de 30 dias, foram consideradas como terapêutica instituída e permitiram classificar os pacientes em três subgrupos: antimaláricos, antiinflamatórios não hormonais e citostáticos.

Avaliação Complementar com Métodos de Imagem

A ultrassonografia tinha por objetivo pesquisar alterações do trato superior secundárias a possíveis lesões vesicais.

A uretrocistografia miccional foi utilizada para verificar a presença de refluxo vesico-ureteral, divertículos, falhas de enchimento e resíduo pós-miccional. Permitiu classificar os pacientes quanto à capacidade vesical máxima com o paciente desperto (CVMDe), que correspondia ao maior volume instilado tolerado pelo paciente. Nos casos 28 e 38 esse parâmetro não pode ser estabelecido com segurança devido à disfunção neurológica previamente referida. Considerou-se CVMDe reduzida quando o volume tolerado foi menor ou igual a 250 ml.

A cistoscopia foi realizada sob anestesia geral combinada, endovenosa e inalatória. O líquido de irrigação foi instilado à pressão de 70cm/H2O até a interrupção espontânea do fluxo. Durante o enchimento a bexiga era inspecionada. Ao final, o volume instilado era drenado e medido estabelecendo-se a capacidade vesical máxima com o paciente anestesiado (CVMAn). Os últimos 50 ml eram observados atentamente para verificar a presença de hematúria. Um novo enchimento era realizado a seguir para inspeção vesical em busca de hemorragias petequiais (glomerulações). A cistoscopia foi considerada com padrão intersticial quando havia sangramento macroscópico associado à presença de glomerulações após atingida a CVMAn. Após essa etapa foi realizado biópsia a frio retirando-se dois fragmentos do trígono e dois do assoalho vesical. Tomando-se como referência a linha longitudinal média da bexiga os fragmentos foram colhidos 1 cm proximal e distalmente à barra interureteral. Os fragmentos foram fixados em formol a 10% ou resfriados em nitrogênio líquido a -70oC.

O exame histopatológico foi realizado por meio de microscopia ótica, imunofluorescência e outras técnicas quando necessário (tricrômico de Masson – casos 6 e 32; imunoperoxidase, caso 38), sempre pelos mesmos observadores (ERW e LBS). As lâminas foram coradas pela Hematoxilina-eosina e pela Tionina na microscopia ótica. Na imunofluorescência os cortes foram incubados com soros apropriados para identificação de antiproteínas humanas (IgG, IgM, IgA, C3 e fibrinogênio).

No grupo controle o material da parede vesical foi obtido de topografia semelhante à do grupo I, utilizando-se tesoura e interessando todas as camadas da bexiga. Os fragmentos foram submetidos à microscopia ótica.

Definições histopatológicas

A presença de infiltrado linfo-histio-plasmocitário, ou mononuclear ou ainda de células redondas, no córion foi denominada cistite crônica inespecífica13. Se o infiltrado inflamatório do córion fosse constituído de eosinófilos era denominado cistite eosinofílica14, 15. Vasculite linfocitária era definida quando havia infiltrado linfocitário peri-vascular16, 17. Quando a parede vascular se encontrava parcial ou totalmente comprometida por necrose fibrinóide e se identificavam restos fagocitados de leucócitos denominou-se vasculite leucocitoclástica16, 17. Quando o número de mastócitos por mm² de superfície era maior que 3 o infiltrado inflamatório era denominado infiltrado mastocitário vesical.

Análise Estatística

Todos os testes estatísticos foram realizados com nível de sginificância de 5%. Antes da comparação entre as médias de número de mastócitos por mm² na população com LES e no grupo controle, foi realizado a verifivação de igualdade das variâncias e aplicou-se o teste de Aspin-Welch18, 19. As comparações entre duas proporções foram conduzidas de acordo como procedimento clássico com correção de continuidade 18, 19. Para análise estatística das correlações entre os eventos CVMDe reduzida, cistoscopia com padrão intersticial, cistite crônica inespecífica, vasculite e infiltrado mastocitário vesicais, adotou-se a hipótese de independência entre os parâmetros e aplicou-se o teste exato de Fisher 18, 19.


RESULTADOS

Avaliação ultrassonográfica do trato superior

Trinta e quatro pacientes (87,17%) tinham exame normjal. Quatro (10,25%) apresentavam alteração da ecotextura renal, caracterizada por hiperecogenicidade do parênquima (casos 1, 6, 11 e 19) e um (2,56%) revelou a presença de cálculo coraliforme em rim direito com hidronefrose e atrofia parcial do parênquima (caso 38).

Avaliação radiológica do trato médio e inferior

Dois pacientes (5,12%) apresentaram refluxo vésico-ureteral à direita, grau I (casos 23 e 29). Em nenhum caso se verificou a existência de divertículos ou falha de enchimento vesicais. O resíduo vesical pós-miccional foi nulo ou mínimo em 37 pacientes (94,87%) e verificou-se grande resíduo em dois casos (28 e 38).

A CVMDe foi medida em 37 pacientes e variou entre 100 e 500 ml, com média de 342 ml. Sete exames (18,91%) revelaram CVMDe reduzida (casos 19, 24, 29, 32, 33, 37 e 39). Esta alteração é mais provável em pacientes em remissão da doença, pacientes com dor supra púbica, com sintomas urinários irritativos e tratados com cistostáticos.

Avaliação endoscópica do trato urinário médio e inferior

Trinta e sete pacientes estavam com a uretra normal, um mostrava uretra hipotônica com diâmetro aumentado (caso 28) e um apresentava carúncula uretral. Na bexiga, verificou-se a presença de pólipos inflamatórios no colo vesical em um paciente, trabeculação vesical em 13 pacientes (33,33%) e divertículo vesical no paciente número 28. O padrão intersticial foi observado em 16 pacientes (43,24%) (casos 1, 3, 4, 7, 9, 12, 17, 19, 20, 24, 29, 30, 32, 36, 37, 39). Nos casos 28 e 38, que tinham perdas uretrais devido a problemas neurológicos secundários ao LES, a pesquisa de padrão intersticial não foi possível. Nos 37 pacientes restantes a CVMAn variou de 200 a 1300 ml com média de 843,24 ml.

Avaliação Histopatológica da Bexiga

Grupo com Lupus Eritematoso Sistêmico

Nas lâminas coradas por hematoxilina-eosina para microscopia ótica se verificou a presença de alterações nas diversas camadas vesicais. No epitélio se verificou a presença de metaplasia escamosa trigonal em 19 pacientes (48,71%) (casos 4, 5, 6, 12, 13, 14, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 28, 30, 32, 33, 34, 35 e 38). Não se observaram hiperplasia e atipia celulares. Na membrana basal se verificou a presença de espessamento somente em dois casos (5,12%) (casos 1 e 9). No córion, a presença de infiltrado inflamatório mononuclear, composto por linfócitos, histiócitos e plasmócitos foi verificada em 18 pacientes (46,15%) (casos 6, 7, 9, 10, 11, 13, 15, 17, 21, 23, 24, 27, 32, 33, 36, 37, 38, 39), caracterizando cistite crônica inespecífica (Fig. 1). Em dois pacientes (5,12%) foi observado a presença de cistite eosinofílica associada a infiltrado linfo-histio-plasmocitário (casos 6 e 32). A presença de infiltrado linfocitário perivascular (vasculite linfocitária) foi identificada em sete pacientes (17,94%) (casos 7, 8, 9, 10, 15, 24 e 26) (Fig. 2). Uma paciente apresentou vasculite leucocitoclástica. Em 20 pacientes (51,28%) onde se verificou a representação de músculo, não foram observadas alterações morfológicas. Nas lâminas coradas por Tionina se verificou a contagem de mastócitos. A média do número de mastócitos por mm² de superfície foi de 2,223. Doze pacientes (30,76%) apresentavam mais de três mastócitos por mm² (casos 2, 3, 10, 14, 17, 25, 27, 31, 32, 36, 38 e 39) (Fig. 3). Em quatro pacientes (10,25%) a bexiga era histologicamente normal (casos 16, 18, 20 e 29). Na imunofluorescência observou-se a presença de depósitos de IgG, IgM, IgA e C3 na parede de vasos do córion apenas no caso 38.

A análise das subpopulações do grupo com LES e cistite crônica inespecífica, vasculite vesical ou infiltrado mastocitário vesical em relação a tempo de doença, momento clínico da enfermidade, manifestações urinárias e uso de drogas terapêuticas não revelou significância entre as proporções na maioria das comparações. A presença de infiltrado mastocitário é maior em pacientes com dor suprapúbica (Z = 2,541) e nos pacientes em uso de antimaláricos (Z = 1,709).

Grupo controle

Nesse grupo se verificou a presença de cistite crônica inespecífica em apenas 3 casos. Nenhum, dentre os 20 casos examinados, apresentava vasculite. A contagem média do número de mastócitos por mm² de superfície foi de 0,774.

Os achados histopatológicos foram mais freqüentes nos pacientes com LES do que no grupo controle.

Os achados clínicos e histopatológicos foram correlacionados dois a dois para se verificar a presença de interdependência. Foi verificado a interdependência entre a presença de cistoscopia com padrão intersticial e a redução da CVMDe (p < 0,018). Não foram encontradas evidências de interdependência entre os eventos CVMDe e cistite crônica inespecífica (p>0,114), CVMDe e vasculite vesical (p> 0,403), CVMDe e infiltrado mastocitário vesical (p>0,351). O mesmo foi verificado para cistoscopia com padrão intersticial e achados histopatológicos e para achados histopatológicos entre si.


DISCUSSÃO

O interesse pela participação do trato urinário no LES é antigo. A participação da bexiga urinária tem sido pouco estudada e a literatura limita-se a descrever relatos de caso na maioria dos artigos publicados nos últimos 30 anos. Entretanto, o envolvimento da bexiga vem sendo progressivamente recohecido levando alguns autores a sugerir que a cistite do LES seja mais freqüente do que o imaginado1,4,20. Sabe-se que a presença de sintomas urinários em pacientes com LES pode ser decorrente de diferentes etiologias: cistite lúpica, disfunção vesical neurogênica secundária a mielite lúpica, cistite induzida por ciclofosfamida entre outras8, 21. Pelo nosso conhecimento, nenhum estudo sistematizado analisando pacientes com LES, sintomas urinários e alterações histopatológicas foi publicado até o momento. Desde 1938 suspeitava-se que a cistite intersticial tinha alguma relação etiopatogênica com o LES22. Entetanto, a análise mais detalhada da pacientes portadores de cistite intersticial e/ou de LES levou à conclusão de que se trata de doenças distintas 23. Nossa atenção para as evidências de provável participação auto-imune na etiologia da cistite intersticial foi iniciada com a observação do caso 32. Clinicamente, parecia tratar-se de mais um caso de cistite intersticial com capacidade vesical reduzida, porém, levantou-se a suspeita de LES pela presença de “rash” malar característico, confirmado laboratorialmente. Poucos meses após, outro paciente (caso 39) com LES, passou a apresentar manifestações urinárias intensas e capacidade vesical reduzida. Estes dois casos nos motivaram a estudar o envolvimento vesical no LES de modo sistemático e prospectivo. Por estarem adequadamente estudados, os dois casos foram incluídos neste trabalho.

Na nossa casuística, o predomínio de pacientes em atividade clínica e laboratorial se deveu ao fato de que, uma vez consultados, se aceitariam participar do estudo, muitos pacientes assintomáticos se recusaram, o mesmo não ocorrendo entre os sintomáticos. Não identificamos manifestações gastrintestinais como diarréia e síndrome de má absorção. Duas pacientes (casos 28 e 38) apresentavam comprometimento do sistema nervoso secundário ao LES e, em conseqüência, disfunção vesical de origem neurológica caracterizada por ausência de sensibilidade e motricidade. O caso 38 teve hematúria macroscópica. Vinte e nove casos tinham diagnóstico de nefropatia previamente estabelecido clinicamente por proteinúria, leucocitúria estéril, hematúria ou elevação de níveis séricos de creatinina. É nossa opinião que esses achados também podem representar envolvimento vesical e devem ser criteriosamente avaliados em pacientes com LES. Observamos que dor suprapúbica durante a repleção vesical ocorreu em 29,72% dos 37 casos com sensibilidade vesical preservada. Esta é uma manifestação clinica comumente encontrada em cistite intersticial 5. Em 10,81% dos casos houve a presença simultânea de duas ou mais manifestações urinárias mas a maioria dos pacientes era assintomática (67,56%).

A incidência de acometimento renal é maior nos primeiros anos de manifestação do LES 24. Por isso, subdividimos os pacientes em função do tempo de doença na expectativa de verificar se isso também influenciaria no envolvimento vesical, fato que não ocorreu. O mesmo procedimento foi adotado em relação às drogas empregadas no tratamento do LES. Apenas quando foi usado droga cistostática observamos maior ocorrência de dor suprapúbica e de redução da capacidade vesical com o paciente desperto. Sabe-se que a ciclofosfamida acarreta complicações urinárias como cistite hemorrágica em 2 a 40%25, 26 dos casos e sua utilização pode ter produzido algumas das alterações encontradas nessa casuística.

A avaliação ultrassonográfica não revelou alterações que pudessem ser atribuídas especificamente ao LES. Apesar de 74,35% de nossos casos terem diagnóstico clínico de nefropatia, apenas quatro (10,25%) apresentavam alteração de ecotextura. Sabe-se que processos inflamatórios vesicais acompanhados de espessamento de parede e diminuição da capacidade vesical podem acarretar danos ao trato urinário superior 4, 27. Entretanto, alterações deste tipo não foram encontradas em nossa casuística. O caso 38 apresentava cálculo coraliforme no rim esquerdo com hidronefrose e atrofia secundária do parênquima renal, mas tratava-se em verdade de complicação das alterações neurológicas da bexiga, secundárias à mielite lúpica transversa.

Na avaliação radiológica a alteração mais significativa foi a presença de redução da capacidade vesical máxima com o paciente desperto em 18,91% dos pacientes. Isso pode indicar perda de complacência e elasticidade das paredes vesicais. Encontramos evidências estatísticas de que essa ocorrência é maior em pacientes com remissão clínica da doença. Este achado sugere que talvez a redução da capacidade vesical máxima seja decorrente de algum outro fenômeno associado ao LES e não aos mecanismos patogênicos que ocorrem em outros tecidos. Ao mesmo tempo, observamos que o tempo de doença não interfere na ocorrência deste evento. Conforme esperado, a presença de redução da capacidade vesical foi maior em pacientes com manifestações urinárias, dor suprapúbica e utilizando drogas citostáticas. Portanto, a presença de manifestações urinárias em pacientes com LES traduzem em grande parte dos casos, prejuízo da capacidade vesical. Todavia outros estudos são necessários para se verificar se a redução da capacidade vesical pode ser decorrente do uso de cistostáticos, uma vez que em nossa casuística os pacientes também tinham manifestações urinárias.

A avaliação endoscópica também não revelou alterações que pudessem ser atribuídas especificamente ao LES. Em 43,24% das pacientes encontramos alterações típicas de cistite intersticial (glomerulações, hematúria)5. Entretanto, denominamos estes achados como padrão intersticial por acreditar que talvez não seja alteração exclusiva da cistite intersticial e sim a tradução de comprometimento de interstício vesical com conseqüente prejuízo de elasticidade de suas paredes, independente da etiologia do processo inflamatório subjacente. O tempo de doença e o estado de atividade ou remissão não influenciou o aparecimento do padrão intersticial. Além disso, contrariamente ao que se poderia supor, a presença de sintomas urinários irritativos e de dor suprapúbica também não foi maior nos pacientes com esse padrão endoscópico. Provavelmente isso foi decorrente do tamanho da amostra avaliada. Por outro lado, o emprego de drogas citostáticas influenciou o aparecimento do padrão intersticial, reforçando a hipótese de que esses medicamentos causam efeito deletério na complacência vesical.

Para a avaliação histopatológica, estabelecemos um grupo controle de acordo com o sugerido por Fall e cols28 para diferenciar achados freqüentes em pacientes com bexiga teoricamente normal dos achados nos pacientes com LES. Encontramos uma grande variedade de alterações histológicas. Entretanto, ao contrário do que esperávamos, poucas alterações mais específicas do LES como espessamento de membrana basal (casos 1 e 9) e identificação de depósitos de imune complexos (caso 38). Observamos a presença de metaplasia escamosa do epitélio (48,71%), cistite crônica inespecífica (46,15%), cistite eosinofílica (5,12%), vasculite linfocitária (17,94%) e aumento da contagem média de mastócitos por mm² de superfície. Todos esses achados foram significantemente maiores do que no grupo controle. Entretanto, não está claro se são decorrentes especificamente do LES ou de fenômenos frequentemente associados como o emprego de certas drogas terapêuticas e a maior ocorrência de infecções urinárias. Outros autores encontraram alterações semelhantes em estudos retrospectivos realizados em necropsia de pacientes falecidos por atividade do LES 9. Todavia, a análise de subpopulações de nossa casuística não revelou influência do tempo de doença, momento clínico da enfermidade, emprego de drogas terapêuticas na ocorrência de cistite crônica inespecífica ou de vasculite vesical. Isso pode ser devido à baixa ocorrência desses fenômenos ou a número insuficiente de pacientes analisados. Por outro lado, a ocorrência de infiltrado mastocitário vesical foi maior em pacientes com dor suprapúbica e em pacientes com emprego de anti maláricos. Não temos elementos suficientes para explicar estes achados. É possível que fenômenos alérgicos à droga empregada também possam estar envolvidos e não necessariamente um mecanismo imune do LES.

A pesquisa de depósitos de imunoproteínas pela técnica de imunofluorescencia foi positiva em um caso apenas. Na literatura, poucos autores relatam a identificação de complexos imunes na bexiga não estando claro se não foram encontrados ou se não foram pesquisados. É possível que nem todos os casos de cistite associada ao LES sejam mediados por depósitos de imunoproteínas.

Na análise de correlação, os únicos eventos que guardam alguma forma de dependência entre si são CVMDe reduzida e cistoscopia com padrão intersticial. Entretanto observamos uma tendência de correlação desses eventos com cistite crônica inespecífica. Parece lógico supor que a presença de maior inflamação crônica pode levar a ocorrência de redução da capacidade vesical e de padrão intersticial na cistoscopia. Provavelmente isso não foi confirmado estatisticamente devido à pequena amostragem de pacientes.

Os resultados do presente estudo indicam, de forma inequívoca, que a bexiga pode estar envolvida no LES mesmo sem a presença de manifestações clínicas urinárias. O comprometimento vesical, caracterizado quer pela redução de sua capacidade, quer por alterações cistoscópicas ou histopatológicas pode ser mediado por fenômenos inflamatórios próprios do LES e, possivelmente, por reações secundárias ao uso de drogas no tratamento desta afecção. A maior suscetibilidade destes pacientes a infecções urinárias também deve influenciar o comprometimento vesical.

Acreditamos que a incorporação de conhecimento sobre a participação vesical no LES à rotina clínica de atendimento ao enfermo com esta afecção poderá auxiliar na elaboração do programa terapêutico destes doentes.

 

 


 

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